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何谓「致癌基因」?致癌基因如何促使人体发生癌症?


何谓「致癌基因」?致癌基因如何促使人体发生癌症?

「基因」是遗传的基本单位,每个基因透过 DNA 编码,储存了要合成相对应蛋白质的资讯。染色体是细胞内记录遗传讯息最主要的构造,人类细胞至少有 3 万个基因的 DNA 编码储存其中,不同的基因各具特殊功能。当基因要发挥其功能时会依据这些 DNA 编码,透过细胞内「转录」(transcription)及「转译」(translation)机制,合成该基因代表的蛋白质。

新合成的蛋白质各有特定的氨基酸序列,因此大小、结构亦不相同,需担负的任务也不一样。有的蛋白质会分派至细胞膜上接收细胞外的讯息;有的在细胞核内调控基因表现;有的在细胞内负责合成能量分子 ATP;有些蛋白质会分泌到细胞外传送讯息至其他细胞;也有负责清除自由基、修复 DNA 破损及複製染色体等蛋白质。有些基因表现出来的蛋白质扮演着调节细胞生长速度的角色,精密控制细胞的新生以满足生体所需,不能过多或太少,若这些基因出了差错,细胞就有可能生长过剩了。

致癌基因由人体的正常基因转变而来

「致癌基因」(oncogene)是「原致癌基因」(proto-oncogene)发生变异所致。原致癌基因是细胞内的「正常」基因,表现的蛋白质通常具促进细胞生长及增生能力。正常细胞平常并不会大量表现原致癌基因,只有当细胞受到外界刺激需要进行细胞增殖时,才会诱发原致癌基因的表现。但是当其发生变异后,基因不需受到诱发就会持续大量表现(此时便成为致癌基因了),进而使细胞自发性持续增生形成肿瘤。这些过度增生的细胞并非人体健康所需,但初期并不会影响人体正常运作,然而若肿瘤持续恶化,终将影响人体正常的运作,甚至致命。

以下是 3 种会使原致癌基因变异而成为癌基因的机制:

    原致癌基因发生突变后,使得相对应的蛋白质促进细胞增值「活性」上升了,因此无需增加基因的表现量即足以促使细胞持续增生。原致癌基因从原先的位置迁移至染色体的其他位置,而新的位置若属于基因表现旺盛区域,则原致癌基因也会随之高度表现。原致癌基因于染色体複製时异常多複製了许多套,或是细胞分裂时染色体不平均分配至子细胞,进而使细胞表现过多基因产物。
何谓「致癌基因」?致癌基因如何促使人体发生癌症?

一些在癌细胞常发生变异的原致癌基因:

1. 表皮生长因子接受器(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因

EGFR 基因表现出的是一种细胞表面的接受器蛋白,当它受到「细胞外」的表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)刺激时,会将此刺激讯号传递至「细胞内」,藉由活化一连串讯息传递机制,增强许多与细胞增长有关基因的表现。近年来研究发现,EGFR 活化的讯息传递机制也能抑制细胞死亡,促进癌细胞移动及侵犯的能力。EGFR 基因在许多癌细胞都有突变或基因套数增多的情形,两者皆能导致 EGFR 蛋白无须外来刺激,就可不断活化细胞内的讯息传递机制,进而促进癌细胞增生与恶化。EGFR 基因突变于国人「肺腺癌」病患比例很高,约佔一半;头颈癌、乳癌、大肠癌则有部分病患 EGFR 会高度表现。

2. Ras 与 Raf 基因

这两个基因的蛋白产物就像细胞内控制细胞生长的分子开关,也都是细胞内用以传递 EGFR 活化讯息的重要环节,当此二基因发生突变而能自发性发送讯号时,意味着细胞会持续生长与分裂,再也无须依靠 EGFR 的活性。Ras 是癌症中很常见的突变基因,约有三分之一癌症病患的肿瘤组织 Ras 基因有突变,胰脏癌病患更是高达 90% Ras 基因有突变、大肠直肠癌与甲状腺癌约有一半病患 Ras 基因发生突变。

何谓「致癌基因」?致癌基因如何促使人体发生癌症?3. c-Myc 基因

此基因的蛋白产物为一「转录因子」,能结合至许多与蛋白质合成、细胞生长、分裂有关基因的表现调控区域,并活化它们的表现。癌细胞内的 c-Myc 基因通常没有突变,而是因为基因的套数异常增加或是基因转位至染色体的其他区域,致使 c-Myc 基因的表现大幅增加。c-Myc 表现上升时也会促进细胞与相邻细胞分离,进而促使癌细胞移动力上升,发生癌转移的机率更高。此外,c-Myc 会使粒线体产生较多自由基,增加对 DNA 造成的伤害,进而使基因突变的机率增高因而加速癌症的恶化。

癌细胞多半不会同时表现两个致癌基因

您可能会推测:既然单一致癌基因会造成癌症,是否癌细胞同时拥有多个致癌基因时,会造成更恶性的肿瘤,导致病情更严重呢?然而科学家多年研究却发现,这种情形非常罕见。甚至有研究显示,若让癌细胞同时表现两个致癌基因,反而会使癌细胞生长停顿并呈现细胞老化的徵状。

致癌基因是研发标靶药物时锁定攻击的目标

科学家关于致癌基因的研究已有 50 多年的历史,最早是在一些会引起动物产生肿瘤的病毒上发现的。后来才逐渐明了这些病毒的致癌基因是它们于感染动物细胞时,意外将原致癌基因携出并进一步发生基因突变后产生的。

既然致癌基因是导致癌症的原因,阻断它们在细胞内的功能自然有机会治疗癌症。因此国际大药厂研发抗癌药物时早已将各个致癌基因列为攻击标的。如 EGFR 抑制药物(标靶药物)已成功延长许多 EGFR 基因发生突变的癌症病患,虽然肿瘤的生长会受抑制甚至变小或消失,但最后癌细胞仍然会产生抗药性又再复发。后续我们将讨论癌症产生抗药性的原因。



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